INTRODUCCIÓN
Un nuevo y sorprendente paradigma se
ha conformado con la llegada de las “gliflozinas”. Más allá de su acción antihiperglucémica,
estos fármacos han impactado centralmente en la terapéutica de las alteraciones
cardio-vásculo-reno-metabólicas responsables de las enfermedades más
prevalentes que abordamos en la práctica clínica. Los inhibidores del
cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT-2) ayudan a controlar y reducir la
progresión del daño de órgano blanco.
Las evidencias experimentales y
clínicas que confirman las acciones protectoras cardíacas, renales y vasculares
han sido abrumadoras en los últimos años. También han surgido otros beneficios
inesperados de estas drogas para entidades clínicas diversas. Si bien los
mecanismos de acción aún no están totalmente dilucidados, rápidamente se ha ido
sumando mayor comprensión en relación al tema.
En la búsqueda de fármacos que
mejoren el control glucémico sin incrementar el riesgo cardiovascular, este
grupo farmacológico superó ampliamente su expectativa inicial. En prácticamente
todos los órganos estudiados se demostró protección. Eso solo puede entenderse
si aceptamos que estas drogas tienen como efecto principal la protección del
funcionamiento celular y de la integridad de diversos tejidos que constituyen
los órganos. Incluso seriamente se piensa, en base a evidencias experimentales,
en la prevención primaria de varias enfermedades frecuentes.
En esta Toma de Posición, cuatro de
las Sociedades Médicas vinculadas con estas temáticas acordaron plasmar el
conocimiento de este esperanzador fenómeno generado por más de 7.500
publicaciones difundidas en los últimos 10 años sobre el beneficio de las
“gliflozinas”. Decidimos revisar de manera rigurosa las evidencias
experimentales y los múltiples trabajos controlados que muestran sus efectos
metabólicos, vasculares, cardíacos, renales y también celulares, incluyendo
aspectos no resueltos y advertencias acerca de las precauciones en su uso.
Un coordinador general y uno por cada
sociedad, junto con 10 referentes y un revisor externo por cada una de ellas,
conformaron un total de 50 profesionales que respondieron las 10 preguntas
acordadas sobre los aspectos centrales de estas drogas.
PREGUNTA
1: ¿Cuáles son los mecanismos metabólicos propuestos para la protección
vascular, renal y del daño cardiovascular asociado a la enfermedad renal
crónica de los iSGLT-2?
Luciana
González Paganti (SAN), Cristina Faingold
(SAD),
Paula Pérez Terns (SAC), José Alfie (SAHA)
Los iSGLT-2 ejercen efectos
protectores cardiorrenales a través de una serie de mecanismos posibles. Actúan
inicialmente en el riñón, en el túbulo contorneado proximal (TCP), donde
inhiben un 30-50% de la reabsorción de glucosa y de sodio, y reducen así los
niveles de glucosa plasmática. Sin embargo, la protección cardiorrenal podría
responder a mecanismos pleiotrópicos, independiente de los beneficios metabólicos
en la diabetes mellitus (DM), ya que la mejoría clínica ocurre tanto en
personas con DM y enfermedad renal crónica (ERC) estadios 3 y 4, donde tienen
un menor efecto glucosúrico, así como en personas sin DM.
Reducción
de la hiperfiltración glomerular e inhibición de la secreción de renina
El efecto sobre la reabsorción de
los iSGLT-2 en el TCP genera un incremento de la llegada de sodio a la mácula
densa, restaurando el mecanismo alterado de retroalimentación del túbulo
glomerular. En consecuencia, revierte el tono de la arteriola aferente de
vasodilatación a vasoconstricción1. La mayor llegada de sodio a la mácula densa también inhibe la
secreción de renina por las células yuxtaglomerulares adyacentes2, lo cual dilata la arteriola eferente. La combinación de
vasoconstricción aferente con dilatación eferente reduce la presión
intraglomerular y la hiperfiltración.
Activación
de las señales de deprivación de energía celular y autofagia, e inhibición de
los mecanismos inflamatorios
Los iSGLT-2 bloquean la reabsorción
de glucosa desde el lado luminal de las células del TCP renal, con reducción de
la glucosa intracelular, disminuyendo la absorción de glucosa hacia la sangre
por parte de los GLUT-2. A nivel cardíaco, los GLUT-1 y GLUT-4 que contienen
los miocitos, pueden bloquearse por interacción directa intracelular de los
iSGLT-2 y contribuir a una menor entrada de glucosa a la célula. La caída de
glucosa intracelular activa a la AMPK (adenosine
monophosphate activated protein kinase, proteína quinasa activada por
monofosfato de adenosina), la cual fosforila las proteínas que inhiben la
señalización de mTORC1 (mammalian target
of rapamycin 1, diana de rapamicina en células de mamífero). Actuando a
semejanza de la deprivación energética, los iSGLT-2 activan las SIRTs
(sirtuinas) y el PGC1-α (peroxisome proliferator
activated receptor γ coactivator 1-α, coactivador gamma 1-alfa activado por el proliferador de
peroxisomas), y estimulan así la autofagia mejorando el funcionamiento celular,
como se desarrollará más adelante3.
El aumento de eritropoyetina por la
iSGLT-2 es un marcador de la activación de las vías de señalización de
deprivación de nutrientes. Alternativamente, la interacción directa de los
iSGLT-2 con SIRT1 (sirtuin 1) participa de la activación del HIF-2α (hipoxia inducible factor-2α), contribuyendo al aumento en la producción de eritropoyetina. En
promedio, el hematocrito aumenta entre 2 y 4%, y varía de manera inversa con el
grado de disfunción renal. El aumento del hematocrito contrarresta la
contracción de volumen plasmático inicial derivada de la diuresis osmótica y de
la natriuresis4.
Se postula que los iSGLT-2 modifican
la programación celular, desde el programa de defensa propio de la DM hacia el
programa de latencia que remeda al estado de hibernación, en el cual el
organismo almacena combustible, inhibe la tasa metabólica y reduce la secreción
de insulina. La disminución de la insulinemia junto con el aumento del glucagón
activa la lipólisis, oxidación de ácidos grasos, aumentando la producción de
cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son un supercombustible que genera ATP
(adenosine triphosphate, adenosín
trifosfato) de manera más eficiente que la glucosa o los ácidos grasos libres,
lo cual representa un cambio fundamental del metabolismo energético de los
tejidos, incluyendo al corazón y los riñones disfuncionales5.
Entre los mediadores del programa
de latencia se encuentran el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 21, la
activación de FOXO 1 (forkhead box
protein O1), AMPK y el gen supresor de tumores p53. Este último promueve la
detención del ciclo celular, reprime la transcripción de GLUT-1 y GLUT-4,
disminuye la glucólisis, promueve la gluconeogénesis y activa la autofagia. El
p53 es cofactor de PGC-1α en la activación de PPAR-γ
(peroxisome
proliferatoractivated receptor γ, receptor gamma
activado por el proliferador de peroxisomas). La activación de los PPAR-α induce la autofagia y la expresión de FGF213.
Inhibición
de la actividad del intercambiador
Na+/H+ en
los cardiomiocitos
La activación del intercambiador Na+/H+ (NHE) conduce a la
sobrecarga de Ca intracelular promoviendo el desarrollo de hipertrofia
cardíaca, fibrosis y disfunción contráctil. A pesar de que los SGLT-2 no son
detectables en cardiomiocitos, su inhibición reduce la actividad del
cotransportador NHE tipo 1 en cardiomiocitos humanos en grado comparable al
cariporide, contribuyendo a su mecanismo cardioprotector6.
Reducción
del estrés oxidativo, inflamación y fibrosis
Los iSGLT-2 disminuyen los
marcadores inflamatorios circulantes y su expresión en tejidos. El aumento de
la proporción intracelular AMP/ATP (adenosín monofostato/ adenosín trifosfato)
activa la señalización de AMPK/NOS (AMP-activated
protein kinase/nitric oxide synthetase, proteína cinasa activada por
AMP/óxido nítrico sintetasa) y aumenta el óxido nítrico (ON). La activación de
AMPK favorece la actividad de la NOS, e inhibe la activación de Rac1 y la
translocación a la membrana de Rac1 y p47phox, disminuyendo la actividad de
NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) oxidasa y la
producción de superóxido, atenuando la inflamación. Todo ello aumenta la
biodisponibilidad de tetrahidrobiopterina, cofactor clave para el acoplamiento
de NOS. La hiperglucemia estimula la señalización TGF-β/Smad y la inhibición de la actividad de AMPKα, y aumenta en la secreción de colágeno por los fibroblastos, lo
cual es revertido por los iSGLT2. Los iSGLT-2 disminuyen el número de células
M1 proinflamatorias y aumentan las M2, con acción antiinflamatoria7,8.
Hay una clara inhibición del
sistema nervioso simpático que podría ser mediado por la disminución de la
insulinemia y el aumento de los cuerpos cetónicos9.
Disminución
de la presión arterial
El efecto en la presión arterial
(PA) puede atribuirse a natriuresis o a una leve disminución del peso. Los
efectos pleiotrópicos sobre la actividad neurohormonal, la rigidez arterial y
la función endotelial podrían contribuir10,11. Los iSGLT-2 mejoran la rigidez arterial, reducen la actividad del
sistema simpático que aumenta debido a la hiperglucemia y la hiperinsulinemia,
mejoran el ritmo circadiano y la variabilidad de la PA, suprimen el sistema
renina angiotensina aldosterona (SRAA), reducen el estrés oxidativo y mejoran
la disfunción endotelial. La disminución de la PA reportada por los trabajos
controlados randomizados, como en los de la vida real, fue entre 3-5 mmHg en la
PA sistólica y de ~2 mmHg en la PA diastólica. Se debe tener en cuenta que, con
los tratamientos antihipertensivos basales, la mayoría de los pacientes tenía
valores normales de PA al ingreso a los estudios y no todos eran hipertensos.
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PREGUNTA
2: ¿Qué mecanismos de protección vascular de los iSGLT-2 tienen evidencia
experimental?
Ezequiel
J. Zaidel (SAC), Ernesto A. Aiello (SAHA), Diego H. Rigo (SAN), Pablo Arias
(SAD)
Se realizó una revisión de la
bibliografía existente sobre la protección vascular de los iSGLT-2. Los
resultados se agruparon en función del lecho vascular evaluado y las acciones
farmacológicas a nivel endotelial y del músculo liso. También se analizaron los
efectos indirectos y los potenciales efectos directos.
•
Efectos en la vasculatura arterial sistémica. Empagliflozina demostró reducción de la presión diastólica en
modelos murinos1,2 mediante
vasodilatación (reducción de las concentraciones de sodio y calcio intracelular
en las células musculares lisas vasculares)3, reducción de la disfunción endotelial, incremento de ON, reducción
del estrés oxidativo, inflamación4 y la consecuente mejoría en la rigidez arterial5.
•
Efectos en la aterosclerosis. Los
iSGLT-2 presentarían efectos antiaterogénicos, principalmente mediando vías de
señalización de los macrófagoscélulas espumosas. Las acciones
antiateroscleróticas clínicas se desarrollarán en otra pregunta.
•
Efectos de iSGLT-2 en la microvasculatura renal. Incrementa la expresión del factor de crecimiento endotelial
vascular (vascular endothelial growth
factor, VEGF), con reducción de la fibrosis intersticial6.
•
Efectos en la hipertensión pulmonar. Se
observó una reducción de las presiones pulmonares, así como remodelado vascular
positivo y efectos benéficos en el ventrículo derecho7,8.
Acciones
farmacológicas a nivel vascular de los iSGLT-2
Una revisión sistemática de ensayos
preclínicos9 halló 18 estudios de
modelos animales y 9 estudios in vitro.
Los mismos sugieren que los iSGLT-2 provocan beneficios cardiovasculares off-target al modular la activación de
células endoteliales (CE) vasculares y mejorar la disfunción endotelial. Los
estudios ex vivo e in vitro respaldan un posible efecto de
clase de los iSGLT-2. Se observaron también efectos antiinflamatorios
vasculares independientes de su efecto hipoglucemiante. Dicho metanálisis no
dilucida entre un efecto directo a nivel endotelial o del músculo liso, o si
los efectos son secundarios. Otro trabajo realizado en células de cordón
umbilical humanas ex vivo confirmó un
efecto sobre CE10 que podría suponer
que existan SGLT-2 en las CE humanas, o que los iSGLT-2 se unan a otros sitios
celulares, o ambas. En función de ello, una de las posibles dianas evaluadas es
el intercambiador sodio/hidrógeno (NHE) implicado en la patogénesis de diversas
enfermedades cardiovasculares. La inhibición del NHE por iSGLT-2 podría ser
protectora en diversas patologías cardiovasculares.
Se ha demostrado vasodilatación de
las arterias coronarias de corazón aislado luego de 30 minutos de tratamiento
con empagliflozina y canaglifozina11. Dado que el bloqueo del NHE endotelial, con el antagonista
específico cariporide, revierte el aumento del calcio intracelular, la
expresión reducida de la óxido nítrico sintasa endotelial (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) y la producción reducida
de ON de las CE, la vasodilatación coronaria inducida por los iSGLT-2 podría
estar relacionada con el bloqueo del NHE. Otros estudios demostraron que los
iSGLT-2 inhiben el NHE con el consecuente incremento de ON. A nivel renal, se
observó un efecto en los NHE3 directamente a nivel tubular12,13.
Presencia
de SGLT-2 a nivel vascular y potenciales efectos directos
Diversos investigadores han
propuesto que los beneficios observados en los ensayos clínicos podrían
atribuirse a efectos directos. En dicho sentido, una revisión sistemática
publicada recientemente14
resume la existencia de SGLT-2 en diferentes células vasculares. La expresión
de SGLT-2 se detecta en cultivos de CE humanas del cordón umbilical, de la
aorta y de la arteria coronaria humana. Los transportadores parecen funcionales15,16. En modelos animales se detectó SGLT-2 funcional en endotelio
coronario, periférico y aórtico17,18.
En las células del músculo liso
vascular murinas19 y humanas20 también se comprobó la presencia de SGLT-2
• Interpretación de los resultados. Los
iSGLT-2 producen protección vascular.
-
El grado de certeza acerca de
sus efectos indirec-
tos es elevado en
cuanto a los efectos vasodilatadores, antiinflamatorios, reducción de radicales
libres y rigidez vascular. La inhibición del SGLT-2 a nivel renal, con la
consecuente natriuresis y glucosuria, provocaría la activación de las
diferentes vías relacionadas con la protección celular, y uno de los mediadores
potenciales es el intercambiador sodio-protón (NHE).
-
Los beneficios vasculares de
los iSGLT-2 se observaron en diferentes lechos (periférico, renal, coronario,
aorta, y pulmonar) y con todos los iSGLT-2 (efecto de clase).
-
En los últimos años aumentó la
evidencia acerca de los efectos directos en las CE y del músculo liso vascular
de diferentes órganos, sin embargo, su papel en la enfermedad vascular no está
del todo dilucidada.
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PREGUNTA
3: ¿Qué mecanismos de protección renal de los iSGLT-2 tienen evidencia
experimental?
Joaquín
González (SAD), Carlos Buso (SAC),
Luis
María Pupi (SAHA), Marcelo Orías (SAN)
En condiciones normales, la
glucosuria es nula debido a la acción de los SGLT, cuyo mecanismo de acción es
captar glucosa y sodio del extracelular, y liberarlos en el intracelular en una
proporción 1:1. Existen transportadores SGLT-1 y SGLT-2. Los SGLT-2 se ubican
en el segmento S1 del TCP y son responsables de aproximadamente el 90% de la
reabsorción renal de glucosa, mientras que los SGLT-1 se ubican más distales en
segmento S2/S3 del TCP y reabsorben ~del 10% restante de la glucosa filtrada1.
A mayores niveles glucémicos,
aumenta la cantidad de glucosa filtrada y, consecuentemente, la tasa de
reabsorción se incrementa progresivamente hasta un cierto punto conocido como
capacidad máxima de reabsorción de glucosa (Tmáx). En la DM se da una respuesta
adaptativa, incrementándose la Tmáx como consecuencia de la estimulación del
SGLT-2, que aumentan su expresión más de tres veces, por lo tanto se incrementa
la capacidad renal de reabsorción de sodio y glucosa2,3.
En el aparato yuxtaglomerular, las
células de la mácula densa liberan ATP al intersticio de manera proporcional a
la concentración de (cloruro de sodio, CLNa). La adenosina derivada del ATP es
mediadora de la regulación de la retroalimentación tubuloglomerular. La reducción
del sodio en el túbulo contorneado distal (TCD) producida por el aumento de
SGLT-2 en pacientes con DM reduce la liberación de adenosina y consecuentemente
se dilata la arteriola aferente, aumentando la presión intraglomerular y
generándose hiperfiltración. Los iSGLT-2, al aumentar la llegada de sodio al
TCD, reducen la liberación de adenosina, se contrae la arteriola aferente y de
esta manera se corrige la hiperfiltración4. Así, el aumento del aporte de sodio al TCD, como resultado del
bloqueo SGLT-2, contrarresta la hiperfiltración y la hipertensión glomerular,
características de la DM5. El
bloqueo SGLT-2 produce vasoconstricción aferente con disminución de la presión
intraglomerular y caída del filtrado glomerular (FG) de 4-6 ml/min/1,73m2 6. Debemos destacar que
a pesar de la caída inicial del FG, los fenómenos hemodinámicos resultan en
disminución en la albuminuria y una atenuación en la progresión de la
enfermedad renal en el seguimiento según se desarrollará más adelante.
Los iSGLT-2 poseen efecto uricosúrico
a través de su acción sobre la isoforma b del transportador SLC2A97. Además, los iSGLT-2 favorecen la uricosuria por aumento de la
expresión de GLUT9 y por efectos indirectos en la acción de URAT1 (renal urate anion transporter 1,
transportador renal de anión urato 1)8.
En humanos se demostró la presencia
de SGLT-1 en la mácula densa. En modelos animales el aumento del aporte de
glucosa tubular es censado por SGLT-1, el cual aumenta la expresión de NOS1,
incrementando el ON y provocando así la dilatación de la arteriola aferente9.
La reducción en el FG también
disminuye el transporte tubular y la consecuente demanda metabólica, lo que
permite mejorar la oxigenación cortical renal. A su vez, el bloqueo SGLT-2
desplaza la reabsorción de sodio y glucosa a la médula renal, lo cual induce
aumento del consumo de oxígeno medular, favoreciendo la liberación del factor
inducible por hipoxia (HIF-1 y HIF-2) que provocan el aumento de la
eritropoyetina, lo que mejora la oxigenación cortical y también del resto de
los tejidos10.
En orina de modelos murinos con DM,
se observa un índice lactato/piruvato que refleja un aumento de la glucólisis
mitocondrial, especialmente a nivel del TCP. Esto revierte con el uso de
iSGLT-2, dado que favorece una distribución más uniforme de la carga metabólica
entre corteza y médula renal11.
En animales diabéticos, se pierde el
balance entre los procesos de fisión y fusión mitocondrial que se asocian a
alteraciones en la función de las mitocondrias. El proceso suele generar la pérdida
de integridad de la membrana de la organela y fragmentación mitocondrial. Los
procesos de fusión mitocondrial dependen de la mitofusina 1 o 2, de una
proteína llamada Opa1, de la generación de ROS (reactive oxygen species, especies reactivas de oxígeno) y de TGF-β, los cuales modifican su expresión en DM condicionando apoptosis
celular. Estudios con diferentes iSGLT-2 mostraron restaurar la expresión de
estos mediadores disminuyendo el proceso de apoptosis celular12.
La menor reabsorción de sodio y glucosa
por iSGLT-2 en el TCP reduce la actividad ATPasa y la conversión de ATP a ADP
(adenosín difosfato). Como observamos, hay menores concentraciones de glucosa
intracelular que activan la AMPK, que fosforila las proteínas reguladoras que
inhiben la señalización de mTORC1. La supresión de mTORC1 reduce la expresión
de mediadores inflamatorios, la glucólisis y, consecuentemente, la injuria
renal13.
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PREGUNTA
4: ¿Qué mecanismos de protección cardiovascular con los iSGLT-2 tienen
evidencia experimental?
Nicolás
Renna (SAHA), Enrique Fairman (SAC), Carlos Castellaro (SAN)
La evidencia del beneficio de los
iSGLT-2 en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de
eyección (FEY) reducida o preservada, y con o sin DM, es definitiva. La
pregunta es a través de qué mecanismos se produce este beneficio. En otras
secciones se plantearon mecanismos a nivel vascular, renal y sistémico, por lo
cual aquí nos centraremos específicamente en los efectos cardíacos.
•
Remodelado ventricular. Los iSGLT-2
favorecen el remodelado ventricular en pacientes con IC. Entre los pacientes
con DM con disfunción sistólica, el estudio SUGAR DM1 demostró reducción de volúmenes ventriculares medidos por
resonancia magnética cardíaca. El estudio EMPA TROPISM2 comprobó también por resonancia cardíaca que empagliflozina reduce
volúmenes y masa ventricular en pacientes con deterioro de la función
ventricular sin DM.
•
Inhibición del NHE. La evidencia de la
acción descripta de iSGLT-2 sobre el NHE no es homogénea. La inhibición del
mencionado intercambiador reduciría los efectos tóxicos intracelulares que
puede producir el exceso de Na+ a nivel intracelular del cardiomiocito y a la
vez contribuye a disminuir la concentración intracelular de Ca++ a dicho nivel.
Si bien el efecto sobre NHE1 se ha descripto, existen dudas sobre cuál es la
real importancia que tienen los iSGLT-2 sobre este mecanismo3.
•
Producción de cuerpos cetónicos. El
efecto glucosúrico de los iSGLT-2 simula un estado de inanición en el organismo
que provoca lipólisis y producción de cuerpos cetónicos, que sirven también
como fuente energética. Se ha postulado que el aumento de los cuerpos cetónicos
podría ser responsable del beneficio de las gliflozinas2. Sin embargo, la producción de cuerpos cetónicos se encuentra de
por sí incrementada en el contexto de la IC, por lo que es dudosa la
trascendencia clínica de este efecto, que no pudo demostrarse en estudios
experimentales2.
•
Fagocitosis, autofagia y degradación lisosomal. No es claro el mecanismo preciso, pero los iSGLT-2 provocan -a
través de la estimulación de sensores de deprivación nutricional
(fundamentalmente SIRT)- el estímulo de la autofagia. Estos efectos descriptos
con más detalle en otra pregunta, contribuyen a preservar la integridad
celular, evitar la apoptosis, aumentar los efectos antioxidantes y
antiinflamatorios y también son una fuente energética. Algunos autores
jerarquizan a este mecanismo como decisivo para los efectos cardíacos de las
gliflozinas2.
•
Disminución de la grasa epicárdica. Especialmente
en el paciente con IC con FEY preservada, el aumento de la grasa epicárdica
produce efectos perjudiciales debido a una restricción en el llenado, pero
también a los efectos inflamatorios de esta grasa. La grasa epicárdica es
responsable de la producción de citoquinas inflamatorias, aldosterona y neprilisina,
todas responsables de la progresión de la enfermedad. La disminución de la
grasa epicárdica generada por las gliflozinas sería otro mecanismo que explica
el beneficio de estas drogas2.
•
Otros efectos. El efecto natriurético
provoca retroalimentación tubuloglomerular al aumentar el suministro de sodio a
la mácula densa en el aparato yuxtaglomerular, lo que lleva a la
vasoconstricción de la arteriola renal aferente y disminución de la presión
intraglomerular con la consiguiente reducción de la hiperfiltración glomerular.
La secreción de renina con el tratamiento con iSGLT-2 debe inhibirse mediante
el aumento de la reabsorción de Na+, pero podría estimularse mediante la
reducción de la PA y los volúmenes de fluidos corporales. iSGLT-2 reducen las ROS
vasculares, la inflamación3 y
mejoran la biodisponibilidad del ON4 y, en consecuencia, la función endotelial y la rigidez arterial5,6. Todo ello podría reducir la PA. A través de NHE1, los iSGLT-2
pueden causar vasodilatación y aumentar el ON7. Es probable que estos efectos endoteliales de iSGLT-2 contribuyan
a la protección contra el daño orgánico.
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PREGUNTA
5: ¿Qué mecanismos de protección vascular con los iSGLT-2 tienen evidencia
clínica? ¿Qué eventos vasculares reducen?
Alejandro
De Cerchio (SAHA), Gustavo Lavenia
(SAN),
Fabiana Vázquez (SAD), Ezequiel Forte (SAC)
La evidencia clínica de protección
vascular de los iSGLT-2 se centran sobre tres mecanismos que se asocian con
lesión: 1) reducción de la PA; 2) mejoría de la función endotelial; 3)
disminución de la rigidez arterial.
•
Efectos sobre la presión arterial. La
reducción de la PA es uno de los efectos clínicos más estudiado de los iSGLT-2.
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME se observó una reducción de 2-3 mm Hg en la PA
sistólica en el grupo de empagliflozina1. Asimismo, en el estudio CANVAS, la terapia con canagliflozina
disminuyó la PA sistólica y diastólica en 3,9 mm Hg y 1,4 mm Hg respectivamente2. En otros estudios clínicos, dapagliflozina y ertugliflozina
también redujeron la PA entre 2 y 5 mm Hg3. Por su parte, en el estudio EMPA-REG BP empagliflozina a dosis de
10 y 25 mg/día redujo la PA sistólica media ambulatoria de 24 h en 3,4 y 4,2 mm
Hg respectivamente y la PA diastólica en 1,4 y 1,7 mm Hg respectivamente4.
•
Efectos sobre la función endotelial. La
disfunción endotelial se ve exacerbada por trastornos metabólicos y está
involucrada en la fisiopatología de las complicaciones cardiovasculares. En el
estudio DEFENCE se observó que la dapagliflozina mejoró la función endotelial
(vasodilatación mediada por flujo) en pacientes con DM2 y mal control
metabólico posiblemente como consecuencia de una mejora en el estrés oxidativo5. A su vez, un tratamiento agudo con dapagliflozina mejoró
significativamente la función endotelial, la rigidez arterial y el índice de
resistencia renal independiente de los cambios en la PA, y ocurre en presencia
de natriuresis estable, lo que sugiere un efecto beneficioso rápido y directo
sobre la vasculatura6. En
pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida, los efectos de
empagliflozina sobre la función endotelial se evaluaron mediante el índice de
tonometría arterial periférica de hiperemia reactiva (en el estudio EMBLEM)
observándose una mejoría en la PA y en la tonometría arterial periférica7.
•
Reducción de la rigidez arterial. La
velocidad de onda de pulso (VOP) es el estándar de oro para evaluar la rigidez
vascular. El impacto sobre la rigidez arterial de los iSGLT-2 puede estar
mediado, por lo menos parcialmente, por la reducción de la PA sistólica,
parámetro que modifica el resultado8. Algunos trabajos randomizados que evaluaron el efecto sobre la
rigidez vascular no tuvieron el poder estadístico necesario para confirmar esta
hipótesis. A pesar de ello una reciente revisión evidenció que reducen la
presión de pulso (PP) y la VOP, aunque no alcanzan significancia estadística
probablemente debido al tamaño reducido de la muestra y el corto seguimiento9. El efecto sobre la pared vascular podría estar mediado por la
acción que estos fármacos ejercen sobre la inflamación, el estrés oxidativo y
los depósitos de productos finales de la glicación. Estos mecanismos serían
responsables de una parte del beneficio obtenido, que sería independiente del
descenso de la PA10.
¿Qué
eventos vasculares reducen?
Como ya se refirió, los iSGLT-2
demostraron -en ensayos clínicos aleatorizados, metanálisis y estudios de vida
real11- reducir el compuesto
de internaciones hospitalarias por IC y la mortalidad cardiovascular (CV) en
pacientes con IC y/o DM, así como enlentecer la progresión a ERC en pacientes
con y sin DM y/o ERC. El efecto sobre la ECV aterosclerótica es más
heterogéneo. Empagliflozina demostró reducción de eventos cardiovasculares
adversos mayores (major adverse
cardiovascular events, MACE3), mortalidad CV y por todas las causas en
prevención secundaria; canagliflozina reducción de MACE3, pero no de mortalidad
CV en prevención primaria y secundaria; y dapagliflozina no demostró reducción
de MACE3 ni de mortalidad CV en prevención primaria, pero sí en pacientes con
ECV establecida12. Ninguno encontró
beneficios específicos sobre el infarto de miocardio o el accidente
cerebrovascular. Sin embargo, algunos estudios preclínicos13 y estudios clínicos de casos control y de cohorte14 parecen mostrar una menor incidencia de demencia vascular en
personas con DM tratadas con iSGLT-2 comparados con placebo.
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PREGUNTA
6: ¿Qué mecanismos de protección renal con los iSGLT-2 tienen evidencia
clínica? ¿Qué eventos renales reducen?
Florencia
Aranguren (SAD), Diego Márquez (SAHA), Ramiro Sánchez (SAC), Hernán Trimarchi
(SAN)
Mecanismos
de protección renal de los iSGLT-2
Según ya se describió, los iSGLT-2
logran detener el círculo vicioso de daño renal autoperpetuado, disminuyendo la
hipertensión intraglomerular, la desdiferenciación podocitaria, la apoptosis
tubular, y la activación local y a distancia de las vías inflamatorias1.
En la Pregunta 3, se describen los
mecanismos que median esta protección. La reversión de la hiperfiltración en la
práctica clínica se suele acompañar de menor albuminuria. Los cambios de la
hemodinamia renal suelen traer aparejado una caída inicial del FG, que en la
mayoría de los casos es menor al 10% y en raras ocasiones es mayor al 30%.
Lejos de ser un efecto deletéreo o peligroso, esta caída del FG, que tiene
lugar generalmente en las primeras 4 semanas del inicio del tratamiento, indica
beneficio ya que al reducir la hiperfiltración compensatoria responsable de la
injuria en las unidades nefronales funcionantes, el riesgo de progresión
disminuye1,2.
Además de los mecanismos
comentados, otro factor determinante en la protección renal como resultado de
la inhibición de la reabsorción de glucosa a través del TCP, es la atenuación
del estrés oxidativo, de las vías inflamatorias y de la fibrosis tubular que
desencadena la alta carga de glucosa al ingresar a las células tubulares3. Existen además beneficios antinflamatorios derivados del cambio
del sustrato energético, mediante la disminución de la adiposidad órgano
específica, y también la disminución del ácido úrico, secundaria a la
uricosuria4.
La inhibición SGLT-2 también mejora
la oxigenación del TCP por el menor transporte de solutos y consecuentemente
menor consumo de oxígeno y menor hipoxia. El aumento compensatorio de la
reabsorción de solutos en la nefrona distal conduce a hipoxia y liberación del
HIF, con el consiguiente aumento de la eritropoyetina, y del hematocrito. Vimos
también cómo varias líneas de investigación asocian estos procesos con el
aumento de la autofagia como mecanismo de protección2.
También se detallaron modificaciones
a nivel de genes relacionados con la inflamación y la fibrosis celular, lo que
prueba que los iSGLT-2 indirectamente son capaces de generar cambios a nivel
epigenético2,5.
Describiremos los resultados de los
estudios randomizados y doble ciego realizados que tuvieron objetivo primario
los eventos renales (Tabla).
El estudio CREDENCE con
canagliflozina demostró una reducción en el riesgo de falla renal y de los
eventos CV (se desarrollarán en la próxima pregunta) en pacientes con ERC
establecida. Se incluyeron pacientes con un FG entre 30 y 90 ml/min/1,73 m2 y albuminuria entre 300 y 5000 mg/g, que estuvieran bajo
tratamiento con inhibidores del SRAA. El estudio se interrumpió prematuramente
por haber alcanzado los objetivos de eficacia antes de lo previsto, ya que
demostró una reducción del riesgo relativo del 30% para el compuesto primario
renalCV. La reducción del evento compuesto renal fue del 34% y la de ingreso a
diálisis o trasplante renal del 32%. Además, se observó una reducción de MACE
compuesto CV del 20% y de la hospitalización por IC del 39%6.
Por su parte, el estudio DAPA-CKD7
con objetivo primario renal incluyó pacientes con
ERC de base y consolidó la evidencia de protección renal en esta población. En
este caso cabe resaltar que se incluyeron pacientes con y sin DM2 (32,5%). El
promedio de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) fue de 43±12
ml/min/1,73 m2. El estudio incluyó
pacientes con una TFGe <75 ml/min/1,73 m2 y una relación albuminuria/creatininuria (RAC) entre 200 a 5000, y
extendió los beneficios renales de la dapagliflozina a pacientes con ERC
avanzada ya que fueron incluidos aquellos con TFGe >de 25 ml/min/1,73m2. Los resultados mostraron beneficios renales estadísticamente
significativos independientemente de la presencia de DM2, ampliando la
protección renal a otras etiologías como glomerulopatías, nefropatía isquémica
o hipertensiva. Como se observa en la tabla, el objetivo primario compuesto
renal CV se redujo un 39% con el uso de dapagliflozina, mientras que el
compuesto renal disminuyó un 44%.
El estudio EMPA-KIDNEY
incluyó 6609 pacientes con ERC con y sin DM, con una TFGe entre 45 y 90 ml/min/1.73 m2, una albuminuria =200 mg/g o bien una TFGe entre 20 y
45 ml/min/1,73 m2, sin albuminuria. El promedio de TFGe en la población del
estudio fue más baja que en el anterior 37±14 ml/min/1,73m2. Al igual que en el
estudio DAPA-CKD, no se incluyeron pacientes con DM1, poliquistosis y con
tratamientos inmunológicos, aunque a diferencia que en el estudio DAPA-CKD, se
incluyeron pacientes con dosis medias de corticoides. El objetivo primario fue
un compuesto definido como enfermedad renal avanzada, una TFGe <10
ml/min/1,73 m2 en forma sostenida, o una disminución =40% del filtrado de
base, o la muerte renal o CV. El resultado del objetivo primario evidenció una
reducción del 28% (HR 0,72; IC 95% 0,64-0,82; p<0,001) que se mantuvo
Independientemente de la
presencia de DM o no DM8.
Ambos estudios tuvieron
como objetivo secundario eventos CV, y a diferencia de lo encontrado en el
estudio DAPA-CKD, en el estudio EMPAKIDNEY no se vio reducción significativa
de estos eventos,
probablemente por tratarse de poblaciones distintas, dado que los pacientes de
este último tenían TFGe más bajas y menor albuminuria. La próxima pregunta mostrará
más detalles.
Cabe destacar los
beneficios consistentes de protección renal con estas drogas también en
pacientes sin DM, dependientes de mecanismos beneficiosos no asociados a
glucosuria, para pacientes con ERC asociada a patologías que presenten hiperfiltración,
hipertensión glomerular y/o albuminuria.
En resumen, los inhibidores
de SGLT-2 evidenciaron consistencia en los resultados de nefroprotección en
pacientes con y sin DM.
|
|
Punto
compuesto renal/CV*
|
Compuesto
renal#
|
ERC
avanzada ‡
|
|
CREDENCE6
|
HR 0,70;
IC 95% 0.59-0.82 p=0,00001
|
HR 0,66; IC 95% 0,53-0,81 p<0,001
|
HR 0,68;
IC 95% 0,54-0,86 p=0,002
|
|
DAPA-CKD7
|
HR
0,61; IC 95% 0,51-0,72 p<0,001
|
HR 0,56; IC 95%
0,45- 0,68 p<0,001
|
|
|
*EMPA-KIDNEY8
|
HR 0,72;
IC 95% 0,64-0,82 p<0,001
|
|
HR 0,71;
IC 95% 0,62-0,81
|
*
Falla renal, duplicación de creatinina, muerte renal o CV.
#
Falla renal, duplicación de creatinina, muerte de causa renal.
‡ Ingreso a
diálisis o trasplante.
Tabla:
Resultados de los estudios randomizados y doble ciego.
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PREGUNTA
7: ¿Qué mecanismos de protección cardiovascular con los iSGLT-2 tienen
evidencia clínica en pacientes con enfermedad renal crónica?
Daniel
Piskorz (SAHA), Leonardo Sivak (SAN), Diego Wappner (SAD), Hugo Sanabria (SAC)
Existe una fuerte relación entre el
daño renal y la enfermedad CV en las enfermedades cardiometabólicas1. Entre los potenciales mecanismos de beneficio de los iSGLT2, se
mencionan sus efectos sobre las cargas hemodinámicas, tanto pre como poscarga,
producto de sus efectos natriuréticos, diuresis osmótica, descenso de la PA,
mejoría de la función endotelial y la rigidez arterial2.
Como se verá en el punto siguiente,
se sugieren beneficios sobre el metabolismo y la bioenergética cardíaca,
desviando el metabolismo hacia la oxidación de cuerpos cetónicos. Otros
mecanismos podrían ser la inhibición del NHE, con reducción del calcio
miocitario y mejoría de la función contráctil y mitocondrial, reducción de la
producción de citoquinas inflamatorias, y reducción del tejido adiposo
epicárdico y el remodelado reverso del corazón3,4.
¿Qué
eventos cardíacos reducen los iSGLT-2?
La corrección de los factores
clásicos de riesgo CV como la hipertensión, DM y dislipidemia no ha
neutralizado el impacto que la ERC tiene sobre el riesgo CV. Tres grandes
ensayos de resultados cardiovasculares (CREDENCE, DAPA-CKD y EMPAKIDNEY)
aportaron amplia evidencia sobre los beneficios de los iSGLT-2 en la población
de pacientes con ERC, con y sin DM5,6. Estos estudios incluyeron pacientes con distintos niveles de TFGe
y albuminuria. En la evaluación de los puntos finales primarios, se observó una
reducción significativa en el punto final primario compuesto (disminución
sostenida en la TFGe, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales o
CV). Con relación a los puntos finales cardiovasculares secundarios, se detectó
en su conjunto una reducción del resultado compuesto de muerte CV o internación
por IC, con excepción de EMPA-KIDNEY, que no mostró un efecto estadísticamente
significativo sobre la hospitalización por IC o muerte CV (4,0 % frente a 4,6
%), o muerte por cualquier causa (4,5% frente a 5,1%).
La reducción del riesgo relativo para
el resultado compuesto primario y secundario en esta población de pacientes fue
consistente en participantes con DM y en los que no tenían DM, así como también
a distintos niveles de TFGe.
Los puntos finales primarios y
secundarios en individuos con ERC, con y sin DM, se sintetizan en la Tabla 1.
ISGLT-2
en ERC con IC
Los beneficios de los iSGLT-2 en la
población de pacientes con IC, tanto con FEY disminuida como preservada, fueron
consistentes en el subgrupo de pacientes con ERC11,12. Se observó una reducción de muerte CV o empeoramiento de IC en el
subgrupo de pacientes con ERC, tanto en los ensayos clínicos que evaluaron
empagliflozina como dapagliflozina, con una aparente atenuación en la caída del
riesgo cuando las TFGe son más bajas (Tabla 2).
De igual forma, el beneficio de los
iSGLT-2 fue consistente a través de subgrupos con diferentes niveles de
albuminuria, con una mayor reducción absoluta de eventos en los pacientes y
mayor albuminuria respecto de aquellos con niveles normales13. Estos beneficios CV se extendieron en pacientes con IC
independientemente de la presencia de DM.
Con respecto a la muerte CV o
empeoramiento de la IC, los puntos finales se muestran en la Tabla 2.
|
|
Punto
final primario compuesto
|
Hospitalización
por IC o muerte CV
|
Muerte
por cualquier causa
|
|
CREDENCE7,8
|
HR 0,70;
IC 95% 0.59-0.82
|
HR 0,66;
IC 95% 0,57-0,83
|
HR 0,83;
IC 95% 0,68-1,02 (no evaluado formalmente)
|
|
DAPA-CKD9
|
HR 0,61;
IC 95% 0,51-0,72
|
HR 0,56;
IC 95% 0,55- 0,92
|
HR 0,69;IC
95% 0,53-0,88
|
|
*EMPA-KIDNEY10
|
HR 0,72;
IC 95% 0,64-0,82
|
HR 0,83;IC
95% 0,87-1,07
|
HR 0,87;
IC 95% 0,7-1,08
|
Tabla 1:
Puntos finales primarios y secundarios en pacientes con enfermedad renal
crónica, con y sin diabetes mellitus.
|
|
FG
>60 ml/min
|
FG
<60 ml/min
|
p
interacción
|
|
DAPA HF14
|
HR 0,77; IC 95% 0,64-0,93
|
HR 0,71; IC 95% 0,59-0,86
|
NS
|
|
DELIVER15
|
HR 0,84; IC 95% 0,70-1,0
|
FG 45-60 ml/min/1,73 m2: HR 0,68;
IC 95% 0,54-0,87 FG < 45 ml/min/1,73 m2:
HR 0,93; IC 95% 0,76-1,14
|
NS
|
|
EMPEROR REDUCED16
|
HR 0,67; IC 95% 0,55-0,83
|
HR 0,83; IC 95% 0,69-1,00
|
NS
|
|
EMPEROR PRESERVED17
|
HR 0,81 IC 95% 0,65-1,00
|
HR 0,78; IC 95% 0,66,0,91
|
NS
|
Tabla 2:
Puntos finales de muerte o empeoramiento de insuficiencia cardíaca en pacientes
con y sin diabetes mellitus.
Un metanálisis y metarregresión reciente sobre la evaluación de los
factores que influyen en la mejoría de la IC de los pacientes tratados con
iSGLT-2, se comprobó que de los parámetros clínicos evaluados como potenciales
responsables, el único que se asoció de manera significativa fue la
estabilización, durante el tiempo de tratamiento, en la declinación de la
función renal; por cada 1 ml/min/1,73 m2 de conservación de la TFGe se redujo 14% el riesgo de episodios de
IC, comparado con placebo18.
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PREGUNTA 8: ¿Qué otras acciones
sobre las vías celulares y mitocondriales contribuyen a la protección tisular
de los iSGLT-2? Datos experimentales e información clínica en distintos órganos
Walter
Manucha (SAC), León Ferder (SAN),
Alicia
Jawerbaum (SAD), Marcelo Choi (SAHA)
Sumado a las acciones clásicas de los
iSGLT-2 cada vez más estudios demuestran que los iSGLT-2 producen variados
efectos en diferentes tipos celulares y órganos mediante la activación de
distintas vías de señalización, que contribuyen a sus efectos benéficos.
Como ya observamos a nivel renal y
vascular, se conoce que también sobre el corazón los iSGLT-2 modulan las
concentraciones citosólicas de Na+ y Ca2+ al
inhibir el NHE y promover un estado similar al ayuno con una mayor producción
de cetonas, un sustrato adecuado para la IC y que induce la producción de la
SIRT 11,2. Tanto SIRT 1 como
la activación de AMPK inducida por los iSGLT-2 activan a PGC1α, generando un eje clave en la modulación de la oxidación de ácidos
grasos, la utilización de cetonas y la función mitocondrial, resultando en la
reducción del estrés oxidativo, inflamación y fibrosis1,3. A nivel mitocondrial, los iSGLT-2 inhiben mecanismos de fisión y
estimulan a la SIRT 3, lo que modula las comunicaciones entre beclina 1
(autofagia) y toll like receptor 9
(TLR9) (inmunidad innata). Como resultado, se mejora la tasa de respiración
mitocondrial al reducir el estrés oxidativo, la apoptosis y la señalización del
inflamasoma, lo que en su conjunto protege contra la lesión cardíaca3,4. También se ha demostrado, a nivel experimental, que luego de un
infarto de miocardio, dapagliflozina se asoció a un aumento de los niveles de
la citocina antiinflamatoria interleucina 10 (IL10) y fue capaz de reducir la
síntesis de colágeno al estimular los macrófagos antiinflamatorios (M2) vía
STAT3, lo que consecuentemente inhibe la diferenciación de miofibroblastos5. La reducción del estrés oxidativo provocada por los iSGLT-2 se
ejerce a través de varios mecanismos que incluyen no solo la mejora en la
homeostasis de la glucosa, sino también por reducción en la expresión de
NADP(H) oxidasa, la generación de productos avanzados de glicación (AGE) y
supresión del eje AGE/RAGE (advanced
glycation products/ advanced glycation product receptors, productos de
glicación avanzados/receptores de productos de glicación avanzados)6. En este sentido, se ha demostrado que empagliflozina disminuye los
marcadores del estrés oxidativo, tanto en aorta de ratones diabéticos como en
las mitocondrias de las células endoteliales cardíacas7,8.
A nivel vascular, los canales de
potasio Kv cumplen un rol destacado en términos de reactividad. Al respecto, se
ha demostrado que dapagliflozina promueve un efecto vasodilatador a través de
la activación de dichos canales vía la PKG (proteína quinasa G), efecto que fue
independiente de otros canales de K+, canales de Ca2+,
Ca2+ intracelular y del endotelio9.
Por otro lado, en tejido adiposo,
los iSGLT-2 ejercen múltiples acciones que promueven un fenotipo saludable con
una reducción de la secreción de adipocinas inflamatorias, como leptina, y
mayor secreción de adiponectina10. Tanto la adiponectina como la inducción de polarización de
macrófagos hacia el fenotipo M2, conducen al pardeamiento de adipocitos y a una
mayor actividad de BAT (brown fatty
tissue, tejido graso marrón), lo cual promueve una mayor utilización de
sustratos lipídicos en un contexto en el que se atenúan los efectos
inflamatorios y lipotóxicos10,11.
También en tejido adiposo los iSGLT-2 activan la vía AMPK/SIRT 1/PGC1α en vinculación a cambios en la morfología y la función mitocondrial12. Adicionalmente, los iSGLT-2 tienen acciones sobre el tejido
adiposo epicárdico reduciendo su masa y, por ende, también el proceso
inflamatorio miocárdico1.
Por otro lado, los efectos sobre el
sistema nervioso simpático resultan controversiales. Algunos autores han
descripto un efecto inhibitorio de los iSGLT-2 sobre el sistema simpático,
mientras que otros encontraron que los iSGLT-2 incrementan la actividad simpática
central conduciendo a efectos pleiotrópicos vinculados a la lipólisis en
adipocitos y reducción de la insulinorresistencia13,14.
En el hígado, los iSGLT-2
incrementan la síntesis de FGF21, lo que incrementa la oxidación lipídica y
previene la activación del inflamasoma NLRP3 y consecuente piroptosis, lo cual
se vincula al aumento de la insulinosensibilidad y pardeamiento de los
adipocitos11,15.
A nivel pancreático, los iSGLT-2
protegen del daño al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3, resultando
controversial su efecto directo sobre las células α pancreáticas por conducir a una mayor secreción de glucagón y
consecuente incremento de la gluconeogénesis hepática16,17.
Ya vimos cómo en el riñón, los
iSGLT-2 ejercen efectos celulares y mitocondriales que contribuirían a la
mejora de su función. A través de la activación del eje SIRT 1/AMPK/PGC1α contribuyen a reducir la fibrosis glomerular, hipoxia, estrés
oxidativo e inflamación en este órgano18,19. Cobra relevancia a este nivel, la acción inhibidora de mTORC1, que
podría ser secundaria a los mayores niveles de cuerpos cetónicos, y que se
asocia tanto a la función de autofagia vinculada a la reducción del estrés del
retículo endoplásmico y oxidativo, como a la prevención de la injuria de
células endoteliales y podocitos18. Asimismo, los iSGLT-2 contribuyen a reducir la fibrosis renal a
través de la regulación de factores profibróticos como factor de crecimiento
fibroblástico-β (TGFβ), y mediante mecanismos vinculados a la regulación de procesos de
autofagia y activación de la vía PPARα y consecuente oxidación de ácidos grasos20,21. Otro efecto beneficioso a nivel tubular es la pérdida de ácido
úrico, posiblemente atribuido a la alteración de la actividad de su transporte
inducida por la glucosuria22.
Los efectos pleiotrópicos de los
iSGLT-2 sobre las distintas vías de señalización celular y mitocondriales en
diferentes órganos y tejidos se evidencian en estudios de metabolómica, y estos
podrían acompañarse de cambios epigenéticos que requieren aún mayor evidencia23,24.
Conceptualmente se destaca que,
sumado a los efectos protectores descritos en otras preguntas, los iSLGT-2
actuarían en distintos órganos blancos previniendo su injuria a través de la
mejora en el balance entre el consumo de oxígeno y la energía producida. Los
efectos a nivel mitocondrial, el menor estrés oxidativo, así como la protección
celular resultan determinantes claves de esta estrategia.
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PREGUNTA
9: ¿Qué cuestiones no están resueltas o tienen contrastes con los iSGLT-2?
¿Barreras para su uso y estrategias para salvarlas?
Martín
Salazar (SAHA), Enrique Dorado (SAN),
Guillermo
D Marziani (SAD), Emiliano Salmeri (SAC)
Los resultados de los estudios
renales DAPACKD1 y EMPA-KIDNEY2, que incluyeron como objetivos primarios en pacientes con y sin DM,
demostraron beneficios en los grupos tratados. Sin embargo, como se comentó
previamente, excluyeron pacientes que tal vez también podrían beneficiarse:
DM1, poliquistosis renal, aquellos que recibieron tratamiento inmunosupresor
tres meses antes del enrolamiento; en el estudio DAPA-CKD, también pacientes
con nefritis lúpica y vasculitis asociadas a ANCA.
La cetoacidosis euglucémica es una
complicación potencialmente grave asociada a estas drogas, de baja incidencia y
limitada principalmente a los pacientes con DM1 y DM2 con comorbilidades con
insulinopenia absoluta o relativa. Los ensayos DEPICT3 y EASE4
reportaron una incidencia de aproximadamente un 4% en el grupo tratado
probablemente dosis-dependiente versus 2-3% en el grupo control.
Las infecciones genitales
representan el efecto adverso más frecuente5. A pesar de la significación estadística, habitualmente son leves y
no contraindican el reinicio del fármaco, pero en poblaciones específicas
(pacientes con tratamiento inmunosupresor, con vía urinaria obstruida o con
sondas, entre otros) se debe evaluar el riesgo/beneficio por la probabilidad de
ocurrencia de infecciones severas (fascitis necrotizante del periné)6.
Se pueden utilizar con cuidado
extremo en pacientes con riesgo de amputaciones (neuropatía severa, artropatía
y enfermedad vascular periférica), debiendo monitorear la aparición de lesiones
ulceradas en los miembros inferiores7.
El nivel de TFGe con el cual se
acepta que se puede iniciar los iSGLT-2 es de >25 ml/min/1,73 m2 8 o >20 ml/min/1,73 m2 9, pudiendo continuar su
uso por debajo de estos valores. Esto constituye parte de las recomendaciones
actuales. El estudio EMPAKIDNEY evaluó durante el seguimiento más de 200
pacientes con FGe <20 ml/min/1,73 m2 y demostró evidencia indirecta que sugiere el uso de estas drogas
en casos seleccionados. El estudio RENAL LIFECYCLE (NCT05374291)10 permitirá explorar los beneficios renal y cardiovascular en
pacientes con FGe <25 ml/min/1.73 m2, en incidentes en diálisis (>3 meses) y en trasplantados renales
con FGe ≤45 ml/min/173 m2
(> 6 meses del trasplante).
Las Guías Europeas (2021)11 y las Americanas (2022)12 recomiendan el uso de iSGLT-2 en pacientes con IC. Un punto para
definir es el lugar de estas drogas luego de un infarto agudo de miocardio.
Actualmente ensayos clínicos con empagliflozina (NCT04509674)10 y con dapagliflozina (NCT04564742)10 están en curso con la intención de dilucidar este punto.
En relación a las barreras para su
uso, en nuestro medio radican esencialmente en la dificultad de cobertura por
parte de los financiadores públicos y privados. La argumentación del alto costo
directo y el hecho de carecer de estudios nacionales de costo/ efectividad hacen
que los financiadores sean renuentes a cubrir su uso. En algunos estudios
internacionales demostraron ser costo/efectivos al disminuir internaciones,
eventos y también el uso de otros insumos médicos. La finalización de la
patente de dapagliflozina permitirá en nuestro país el uso de genéricos; esto
podrá facilitar que la utilización de estas drogas sea acorde a lo que las
evidencias actuales y las distintas guías de diversas sociedades científicas
nacionales e internacionales recomiendan.
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PREGUNTA 10: ¿Qué lugar le asignan
las guías de diabetes, cardiovasculares y nefrológicas a los iSGLT-2? Pablo Rodríguez (SAHA),
Guillermo Rosa Diez (SAN), Yanina Castaño (SAD), Augusto Lavalle Cobo (SAC)
El enfoque del tratamiento de las
personas con DM2 debe modificarse e implementarse en la práctica clínica,
planteando una estrategia no centrada en la glucemia sino en las
comorbilidades, con el objetivo de reducir el riesgo cardiorrenal. En nuestro
país, las últimas recomendaciones proponen un abordaje del tratamiento
partiendo de la estratificación del riesgo CV del paciente con DM2,
recomendando el uso de drogas con beneficio CV y renal demostrado1. Este mismo enfoque se observa en las últimas guías de práctica
clínica y recomendaciones mundiales más importantes, a partir de la evidencia
publicada. Tanto la guía del National
Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, como el
consenso conjunto de la European
Association for the Study of Diabetes (EASD) y la American Diabetes Association (ADA) publicaron actualizaciones
importantes en 20222,3.
En ambos casos coinciden en que la metformina sigue siendo la opción
farmacológica de primera línea para la mayoría de las personas con DM2 pero,
para aquellas que presentan un alto riesgo CV, enfermedad CV aterosclerótica
establecida, IC crónica o ERC, la indicación de los iSGLT-2 pueden considerarse
independientemente del uso de metformina y del control glucémico con el
objetivo de reducir el riesgo cardiorrenal.
Las guías KDIGO para DM2 y ERC acuerdan en
el tamizaje del riesgo CV para guiar la decisión terapéutica, con un algoritmo
supeditado a fármacos renoprotectores independientemente del control
metabólico, que prioriza el uso de metformina sumada a iSGLT-2 considerando el
FG. La recomendación para la metformina sigue siendo un FG >30 ml/min/1,73 m2, mientras que para los iSGLT-2 un FG >20 ml/min/1,73 m2. Además, la guía sugiere no retirar el iSGLT-2 ya instituido como
tratamiento, aunque descienda el FG hasta el ingreso a diálisis para mantener
sus efectos cardiorreno protectores4. Los datos aún son insuficientes para hacer una recomendación sobre
el uso de iSGLT-2 para personas con DM1 y ERC, y en pacientes en tratamiento
sustitutivo (diálisis o trasplante).
En las Guías orientadas al
tratamiento de patologías cardiovasculares, las recomendaciones respecto del
uso de iSGLT-2 se dirigen hacia dos escenarios posibles:
•
Prevención CV en pacientes con DM2. Se
indican con el objetivo de reducir el riesgo CV1,5,6. Las guías de la European
Society of Hypertension (ESH) y la European
Society of Cardiology (ESC) mencionan el impacto positivo de este grupo en
la PA y su posible contribución al control de la misma en pacientes con
hipertensión arterial7.
•
Tratamiento de los pacientes con IC. Se
recomienda su uso para8:
-
Prevenir internaciones en
pacientes con riesgo de desarrollar IC (DM2 con muy alto riesgo CV).
-
Reducir internaciones y mejorar
la calidad de vida en pacientes con IC con FEY reducida, donde conforman uno de
los pilares del tratamiento farmacológico.
-
Reducir internaciones en
pacientes con IC con FEY levemente reducida o recuperada.
-
Reducir internaciones y
mortalidad CV en pacientes con IC y FEY preservada.
La indicación de iSGLT-2 en
pacientes sin DM con ERC, a los efectos de reducir la progresión de la ERC, se
actualizó recientemente en las guías NICE y las guías de práctica clínica de la
UK Kidney Association (UKKA). Las
guías NICE consideran a los iSGLT-2 como un complemento del tratamiento óptimo
de la ERC, que incluye la dosis más alta tolerada de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de
angiotensina (ARA), a menos que estén contraindicados, en pacientes con un FG
de 25 a 75 ml/min/1,73 m2 y
una relación albúmina/creatinina urinaria (RAC) ≥de 200 mg/g9. Las guías UKKA, actualizadas en mayo de 2023, recomiendan con un
grado de evidencia 1-A el uso de iSGLT-2 en pacientes sin DM con ERC e IC
sintomática estable (independientemente de la FEY), y una evidencia 1-B en
quienes tengan una RAC urinaria ≥25 mg/mmol (~a ≥200 mg/g), excluyendo personas
con poliquistosis renal o en terapia inmunológica para enfermedad renal. En
individuos con DM, las mismas guías recomiendan con evidencia 1-A los iSGLT-2
en aquellos con: a) RAC ≥ 200 mg/g; b) IC (independientemente de la FEY) y en
enfermedad coronaria. Reafirman que el tratamiento debe combinarse con IECA o
ARA, siempre que el bloqueo del SRA se tolere10. Pueden continuarse hasta el ingreso a diálisis o trasplante renal11. Se espera que estas y otras guías para pacientes con ERC se
actualicen próximamente a la luz de los resultados de ensayos recientes con el
uso de iSGLT-2 en esta población.
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