Células madre en diabetes: perspectivas y desafíos

Resumen

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se caracteriza por la destrucción autoinmune de las células β pancreáticas y la pérdida progresiva de la secreción endógena de insulina. Aunque la insulinoterapia intensiva y los sistemas de administración automatizada de insulina han mejorado el pronóstico y calidad de vida de personas con DM1 (PcDM1), no reproducen exactamente la regulación fisiológica de la glucemia ni eliminan completamente el riesgo de hipoglucemia.

El trasplante de páncreas y de islotes demostraron que la sustitución de la masa de células β puede restaurar la secreción endógena de insulina y alcanzar independencia de insulina exógena en pacientes seleccionados. No obstante, están limitados por la escasez de donantes, la complejidad en su seguimiento y la necesidad de inmunosupresión.

La medicina regenerativa (MR) basada en células madre intenta superar estas limitaciones mediante la generación de células β o islotes pancreáticos a partir de células madre pluripotenciales humanas (hPSC). Estas pueden ser células madre embrionarias (hESC) o células pluripotenciales inducidas (iPSC). Mediante protocolos de diferenciación dirigida, las hPSC son conducidas secuencialmente desde el endodermo hacia el progenitor pancreático, el linaje endocrino y finalmente células β maduras, caracterizadas por la expresión de PDX1, NKX6.1, INS, C-péptido, MAFA y UCN3, con respuesta funcional apropiada a la glucosa. Este proceso permitió pasar de células productoras de insulina a preparaciones de islotes pancreáticos derivados de células madre (SC-islets), capaces de reproducir parcialmente la organización y función del islote pancreático.

Actualmente existen diferentes líneas de investigación: trasplante de SC-islets con inmunosupresión sistémica, células progenitoras pancreáticas con maduración in vivo, encapsulación y dispositivos de inmunoprotección, sitios alternativos de implantación, generación de células autólogas mediante iPSC y células pluripotenciales inducidas químicamente y edición genética destinada a generar células resistentes al rechazo y a la recurrencia de la autoinmunidad.

El avance clínico más significativo corresponde a Zimislecel (VX-880), una terapia alogénica de islotes derivados de células madre. En el estudio FORWARD, todos las PcDM1 presentaron secreción de C-péptido y 10 de 12 alcanzaron independencia de insulina al año. Si bien estos resultados representan una evidencia de factibilidad de gran relevancia, debe considerarse que fue en un reducido número de pacientes y con requerimiento de inmunosupresión.

El desafío actual ya no es solamente generar células β funcionales, sino protegerlas de la autoinmunidad y del rechazo, garantizar su vascularización y supervivencia y así demostrar seguridad y eficacia sostenida que permita alcanzar independencia a la insulina y remisión de la DM1, a largo plazo.