O6 Evolución temporal de la disfunción mitocondrial cardíaca en diabetes tipo 1

Resumen

Introducción: hemos demostrado (Bombicino et al., 2016 y 2017) que 25 días de hiperglucemia sostenida conducen a una disfunción mitocondrial cardíaca generalizada que incluye disminución del consumo de O2 tisular y mitocondrial, de las actividades de los complejos I-III, II-III y IV, de la producción de ATP, de la relación ADP/O y de la actividad de Mn-SOD, acompañado de un aumento en las velocidades de producción de H2O2, NO y ONOO-, y al desencadenamiento de biogénesis mitocondrial, aunque las “nuevas” mitocondrias muestran alteraciones estructurales. Dicha disfunción se presenta en ausencia de hipertrofia y de cambios en la función cardíaca en reposo, pero con compromiso cardíaco ante una sobrecarga de trabajo, sugiriendo que la disfunción mitocondrial precede a la falla miocárdica en pacientes diabéticos.

Objetivos: estudiar los eventos tempranos y analizar la evolución temporal de la disfunción mitocondrial cardíaca en un modelo de diabetes tipo 1.

Materiales y métodos: se indujo diabetes en ratas Wistar macho mediante una dosis de estreptozotocina (STZ, 60 mg/kg, ip). La glucemia se determinó a las 72 h (C:127±5, DM:415±23 mg/dl). Los animales se sacrificaron 7, 10 ó 14 días post-inyección de STZ (4, 7 ó 11 días de hiperglucemia) y se extrajeron los corazones. Se determinó la funcionalidad y biogénesis mitocondrial, la generación de especies reactivas del oxígeno y nitrógeno y el estado redox.

Resultados: no se observaron cambios ni en el consumo de O2 mitocondrial ni en la actividad de los complejos respiratorios en los corazones de los animales sometidos a 4 días de hiperglucemia. Sin embargo, si la hiperglucemia se prolonga por 7 días se observa una reducción del consumo de O2 en estado 3 sostenido por malato-glutamato
(21%) y de la actividad del complejo I (17%), sin cambios en el ADP/O, acompañado de un aumento en las velocidades de producción de H2O2 (117%), NO (30%) y ONOO- (225%), una reducción en la actividad de Mn-SOD (15%) y de [GSSG+GSH] (28%). La [NO] y [O2-] en estado estacionario son mayores en las mitocondrias cardíacas del grupo diabético. Aunque el aumento en la [NO]ss fue similar a 7 y 25 días de hiperglucemia (25-30%), el incremento en la  [O2-]ss fue superior luego de 25 días de hiperglucemia (350% a 25 días vs 150% a 7 días), al igual que la velocidad de producción de ONOO- (450% a 25 días vs 225% a 7 días). Contrariamente a lo observado luego de 25 días de hiperglucemia, la biogénesis mitocondrial -evaluada mediante la expresión de PGC-1alfa y la masa mitocondrial cardíaca-, después de 7 días de glucemia elevada no se encuentra desencadenada. Cuando la hiperglucemia se sostiene por 11 días, no sólo disminuye la respiración en estado 3 sustentada por malato-glutamato (21%) y la actividad del complejo I (27%), sino también las actividades de los complejos II-III (24%) y IV (22%) y la respiración en estado 3 utilizando succinato
(16%). Esta disfunción mitocondrial cardíaca se deteriora aún más si la hiperglucemia se mantiene durante 25 días observándose una disfunción mitocondrial generalizada (Bombicino et al. 2016 y 2017).

Conclusiones: el análisis del curso temporal de la disfunción mitocondrial cardíaca, desencadenada directa o indirectamente por la hiperglucemia, muestra que la disfunción del complejo I y el aumento de las velocidades de producción de H2O2, NO y, consecuentemente, de ONOO, constituyen señales prodrómicas de la disfunción mitocondrial que precede a la falla miocárdica en la diabetes.