Camino fisiopatológico desde la normoglucemia hasta la diabetes mellitus tipo 1

Resumen

El camino fisiopatológico desde la normoglucemia hasta la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) fue muy bien estudiado por el Dr. Eisembarth hace ya tres décadas. Partiendo desde la susceptibilidad genética (HLA de alto riesgo) y encontrando un desencadenante medioambiental no muy bien definido, se suceden dos estadios preclínicos (estadio 1 autoinmunidad positiva con normoglucemia y estadio 2 autoinmunidad positiva con disglucemia presintomática) hasta el desarrollo del estadio 3 con la presentación sintomática de la enfermedad. Estos dos estadios preclínicos (principalmente el 2) han sido de gran atención en los últimos años por la posibilidad de intervenir en los mismos para retrasar o revertir el proceso que lleva a la etapa clínica de la enfermedad. Es por ello que comprender los mecanismos inmunogenéticos y ambientales que se suceden en esta etapa son de crucial importancia.

La progresión de los distintos estadios es variable y condicionada principalmente por la velocidad de la pérdida de la masa de células beta. La misma generalmente está determinada por la contribución de los principales tipos de células inmunológicas en la generación de insulitis y progresión de la enfermedad. El desequilibrio inmunológico es mayor en pacientes que desarrollan DM1 a edades más tempranas, donde la patología es más aguda y grave. Con la edad, el grado de autoinmunidad y la tasa de pérdida de células beta disminuyen. Las células T CD4 son activadas por autoantígenos de los islotes que varían según el endotipo de la enfermedad. La IL-2 estimula diferencialmente las células T efectoras CD8+ para atacar a las células beta, así como las células T reguladoras (dosis bajas de IL-2). Las Treg protegen contra la destrucción de las células beta. Debido al estrés, las células beta sobreexpresan HLA clase 1 (HLA 1) y secretan IFN-alfa que provocan y atraen a las células CD8. Este proceso destructivo puede ser inhibido por las proteínas reductoras del estrés GLP-1 y EGF. Dadas las diferencias en la DM1 entre pacientes, la estratificación de endotipos en los ensayos clínicos parece ser esencial para determinar las estrategias terapéuticas con precisión y tomar decisiones clínicas acertadas.