Factores epigenéticos y ambientales y su impacto en la función β celular y acción insulínica

Resumen

La progresión desde un estado de normoglucemia a prediabetes (PDM) y diabetes tipo 2 (DM2) depende de la interacción dinámica entre la predisposición genética y factores ambientales en la que las modificaciones epigenéticas constituyen un vínculo fundamental entre ambos. Estas modificaciones regulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN y permiten que estímulos como el exceso nutricional, el sedentarismo, el envejecimiento y la inflamación crónica modifiquen de manera coordinada, tanto la función de la célula β pancreática como la acción de la insulina en los tejidos periféricos.

En las etapas iniciales de la insulinorresistencia (IR), el mantenimiento de la normoglucemia depende de una respuesta adaptativa de la célula β, caracterizada por un incremento de la secreción de insulina, acompañado de cambios transcriptómicos y epigenéticos. Evidencias recientes indican que parte de este remodelado epigenético representa un mecanismo fisiológico de adaptación destinado a sostener la homeostasis glucémica frente al aumento de la demanda metabólica. Sin embargo, cuando la exposición a la glucotoxicidad, lipotoxicidad e inflamación se prolonga, estos mecanismos compensatorios resultan insuficientes y se incrementa la pérdida progresiva de identidad y funcionalidad β, promoviendo la transición hacia la PDM y la DM2.

Simultáneamente, el ambiente metabólico induce modificaciones epigenéticas en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo que alteran la expresión de genes involucrados en la señalización de la insulina, el metabolismo energético y la inflamación, contribuyendo a la persistencia de la IR. De este modo, la PDM debe interpretarse como el resultado de un remodelado epigenético coordinado que compromete tanto la capacidad secretora del islote pancreático como la respuesta de los tejidos periféricos a la insulina.

Los avances recientes en transcriptómica, epigenómica y secuenciaciones de células únicas han revelado una notable heterogeneidad funcional de las células β y han demostrado que la disfunción insular comprende transiciones dinámicas entre distintos estados celulares, más que la simple pérdida irreversible de masa β.

Por todo ello resulta imprescindible conocer cuáles son los principales mecanismos epigenéticos que vinculan el ambiente con la función celular β y la acción de la insulina, destacando su importancia en la fisiopatología de la PDM y las perspectivas que ofrecen las aproximaciones multiómicas para identificar biomarcadores tempranos y nuevos blancos terapéuticos.