Scores de riesgo genético

Resumen

La etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) implica un complejo interjuego entre susceptibilidad genética y factores ambientales desencadenantes que terminan generando el ataque inmune contra la célula β del páncreas. Actualmente, gracias al impresionante avance de la genética molecular, se han identificado más de 50 locus asociados al riesgo genético de desarrollar DM1, representando el 80% de su heredabilidad¹.

El riesgo genético de tener DM1 es mayor en familiares de primer grado con la enfermedad con respecto de la población general: 35% cuando la afectada es la madre, 6% cuando es el padre y 4% en el caso de los hermanos. Se reconoce al sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) como el que representa más del 50% de la carga genética en cuanto a la susceptibilidad genética. También se encuentran implicados polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en genes no HLA como el de insulina, y otros que codifican moléculas funcionantes en el sistema inmune, como IL2RA (interleukin 2 receptor subunit alpha), PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22) e IFIH1 (interferon-induced helicase C domain-containing protein 1), entre otros.

Los SNPs de genes del HLA constituyen haplotipos (SNPs que se heredan juntos con mayor frecuencia), como HLA-DR3-DQ2 y HLA DR4-DQ8². En base al significativo avance del conocimiento en la genética de la DM1 y al reconocimiento de los SNPs en genes HLA y no HLA, de acuerdo con los estudios de asociación amplia del genoma (GWAS), se están desarrollando scores de riesgo genético (genetic risk score, GRS) constituidos por alrededor de 70 diferentes SNPs.

Los GRS se han utilizado para determinar el tipo de DM (1 o 2) en pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad entre 20 y 40 años, cuando la presentación clínica no era convincente para definir el fenotipo. En este caso la utilización del GRS permitió definir el tipo de DM al debut de la DM³. Un GRS integrado por 67 SNPs se utilizó para definir el alto riesgo de progresión a DM1 en recién nacidos de la población general⁴. El estudio del área bajo la curva de los GRS arroja valores de alrededor de 0,87, un número suficientemente significativo como para comenzar a utilizarlos en estudios de tamizaje genético poblacional con el objetivo de definir un primer filtro en la identificación de aquellos individuos con riesgo genético de progresar a DM1. Luego se llevaría a cabo la determinación de autoanticuerpos en los pacientes genéticamente susceptibles; de esta manera, se acota la población general a estudiar que es la que aporta el 90% de los pacientes que desarrollará DM1, mientras que el otro 10% lo aportan los familiares de primer grado.