Presentaciones poco frecuentes de diabetes tipo MODY, el ejemplo del MODY tipo 5 y las formas de NOVO de MODY tipo 2
DOI:
https://doi.org/10.47196/diab.v51i4.39Palabras clave:
mody, diabetes monogénica, GCK, HNF1BResumen
El MODY se produce por alteraciones en genes relacionados con el metabolismo de la célula beta pancreática. El tipo 2 es uno de los más frecuentes y se produce por alteraciones en el gen GCK (glucoquinasa) y el tipo 5 es mucho menos frecuente y se produce por alteraciones en el gen HNF1B (factor nuclear hepático 1B). Se presentan con herencia autosómica dominante, aunque se ha descripto la presencia de mutaciones de novo.
El objetivo del trabajo fue buscar mutaciones en el gen GCK en pacientes sin antecedentes familiares pero con características clínicas de MODY2 y mutaciones en el gen HNF1B en pacientes con características clínicas de MODY5 con y sin antecedentes familiares. Para ello a partir de ADN se realizó la secuenciación de cada gen por el método de Sanger o por secuenciación de nueva generación. Como resultado, se hallaron mutaciones en el gen GCK en cuatro pacientes sin antecedentes familiares y mutaciones en el gen del HNF1B en dos pacientes, uno de ellos sin antecedentes familiares.
Como conclusión puede afirmarse que las mutaciones de novo en el gen de la GCK son más frecuentes de lo descripto, por lo cual se recomienda el estudio del gen en pacientes con características compatibles aún sin antecedentes familiares. También es importante el estudio del gen HNF1B en pacientes con características típicas ya que deben tratarse no sólo por sus alteraciones renales si no por la diabetes presente; de esta manera se logra un correcto diagnóstico para instaurar el tratamiento más adecuado.
Citas
American Diabetes Association (ADA). Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl 1): S55-S60.
Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. European Molecular Genetics Quality Network (EMQN). Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. MODY group. Diabetología 2008 Apr; 51(4): 546-53.
Hattersley AT. Maturity onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabetic Med 1998; 15: 15-24.
Ellard S, Colclough K. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1A) and 4 alpha (HNF4A) in maturity-onset diabetes of the young. Hum Mutat 2006; 27:854-869.
Toaima D, Näke A, Wendenburg J, et al. Identification of novel GCK and HNF1A/TCF1 mutations and polymorphisms in German families with maturity-onset diabetes of the young (MODY). Hum Mutat 2005 May; 25(5):503-4.
Thomson KL, Gloyn AL, Colclough K, et al. Identification of 21 novel glucokinase (GCK) mutations in UK and European Caucassians with maturity oonset diabetes of the young (MODY). Hum Mutat 2003 Nov; 22(5): 417.
Gloyn AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia of infancy. Hum Mutat 2003; 22:353-362.
Ellard S, Thomas K, Edghill EL, et al. Partial and whole gene deletion mutations of the GCK and HNF1A genes in maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2007; 50: 2313-2317.
Gill-Carey O, Shields B, Colclough K, et al. Finding a glucokinase mutation alters patient treatment. Diabet Med 2007; 24 (Suppl 1): 6.
Mendel DB, Hansen LP, Graves MK, Conley PB, Crabtree GR. HNF-1 alpha and HNF-1 beta (vHNF-1) share dimerization and homeo domains, but not activation domains, and form heterodimers in vitro. Genes Dev 1991; 5:1042-1056.
Servitja JM, Ferrer J. Transcriptional networks controlling pancreatic development and beta cell function. Diabetologia 2004; 47:597-613.
Coffinier C, Barra J, Babinet C, Yaniv M. Expression of the vHNF1/HNF1beta homeoprotein gene during mouse organogenesis. Mech Dev 1999; 89(1-2):211-3.
Reber M, Cereghini S. Variant hepatocyte nuclear factor 1 expression in the mouse genital tract. Mech Dev 2001;100(1):75-8.
Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, Furuta H, Hinokio Y, Cockburn BN, et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 1997; 17: 384-385.
Ryffel GU. Mutations in the human genes encoding the transcription factors of the hepatocyte nuclear factor (HNF)1 and HNF4 families: functional and pathological consequences. J Mol Endocrinol 2001); 27:11-29.
Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, Dubois-Laforgue D, Clauin S, Beaufils S, Wilhelm JM, Boitard C, Noel LH, Velho G, Timsit J. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Ann Intern Med 2004; 140:510-517.
Haldorsen IS, Vesterhus M, Raeder H, Jensen DK, Sovik O, Molven A, Njolstad PR. Lack of pancreatic body and tail in HNF1B mutation carriers. Diabet Med 2008; 25:782-787.
Body-Bechou D, Loget P, D’Herve D, Le Fiblec B, Grebille AG, Le Guern H, Labarthe C, Redpath M, Cabaret-Dufour AS, Sylvie O, Fievet A, Antignac C, Heidet L, Taque S, Patrice P. TCF2/HNF-1beta mutations: 3 cases of fetal severe pancreatic agenesis or hypoplasia and multicystic renal dysplasia. Prenat Diagn 2014; 34:90-93.
Carbone I, Cotellessa M, Barella C, Minetti C, Ghiggeri GM, Caridi G, Perfumo F, Lorini R. A novel hepatocyte nuclear factor-1beta (MODY-5) gene mutation in an Italian family with renal dysfunctions and early-onset diabetes. Diabetologia 2002; 45(1):153-4.
Bingham C, Ellard S, van’t Hoff WG, Simmonds HA, Marinaki AM, Badman MK, Winocour PH, Stride A, Lockwood CR, Nicholls AJ, Owen KR, Spyer G, Pearson ER, Hattersley AT. A typical familial juvenile hyperuricemic nephropathy associated with a hepatocyte nuclear factor-1beta gene mutation. Kidney Int 2003; 63(5):1645-51.
Edghill EL, Bingham C, Ellard S, Hattersley AT. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. J Med Genet 2006; 43:84-90.
Adalat S, Bockenhauer D, Ledermann SE, Hennekam RC, Woolf AS. Renal malformations associated with mutations of developmental genes: messages from the clinic. Pediatr Nephrol 2010; 25: 2247-2255.
Ryffel GU. Mutations in the human genes encoding the transcription factors of the hepatocyte nuclear factor (HNF)1 and HNF4 families: functional and pathological consequences. J Mol Endocrinol 2001; 27:11-29.
Pearson ER, Badman MK, Lockwood CR, Clark PM, Ellard S, Bingham C, Hattersley AT. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care 2004; 27(5):1102-7.
Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol 2015; 11:102-112.
Yorifuji T, Kurokawa K, Mamada M, Imai T, Kawai M, Nishi Y, Shishido S, Hasegawa Y, Nakahata T. Neonatal diabetes mellitus and neonatal polycystic, dysplastic kidneys: Phenotypically discordant recurrence of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene due to germline mosaicism. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2905-2908.
Kim EK, Lee JS, Cheong H, Chung SS, Kwak SH, Park KS. Identification and functional characterization of P159L mutation in HNF1B in a family with maturity-onset diabetes of the young 5 (MODY5) Genomics Inform 2014;12(4):240-246.
Bockenhauer D, Jaureguiberry G. HNF1B-associated clinical phenotypes: the kidney and beyond. Pediatr Nephrol 2016. doi 10.1007/s00467-015-3142-2.
Bellanné-Chantelot C, Clauin S, Chauveau D, et al. Large genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-1 (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-onset diabetes of the young type 5. Diabetes 2005 nov; 54, 3126-3132.
Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. European Molecular Genetics Quality Network (EMQN). Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. MODY group. Diabetología 2008 Apr; 51(4): 546-53.
Stoffel M, Froguel PH, Takeda J, et al. Human glucokinase gene: isolation, characterization and identification of two missense mutations linked to early-onset non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA Genetics 1992; 89: 7698-7702.
López AP, de Dios A, Chiesa I, Pérez MS, Frechtel GD. Analysis of mutations in the glucokinase gene in people clinically characterized as MODY2 without a family history of diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 2016; 118, 38-43.
Gao R, Liu Y, Gjesing AP, Hollensted M, Wan X, He S, Pedersen O, Yi X1, Wang J, Hansen T. Evaluation of a target region capture sequencing platform using monogenic diabetes as a study-model. BMC Genet 2014 Jan; 29, 15:13. doi: 10.1186/1471-2156-15-13.
Raile K, Klopocki E, Holder M, Wessel T, Galler A, Deiss D, et al. Expanded clinical spectrum in hepatocyte nuclear factor 1b-maturity-onset diabetes of the young. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2658-2664.
Chen YZ, Gao Q, Zhao XZ, Bennett CL, Xiong XS, Mei CL, et
al. Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/maturity onset diabetes of the young type 5. Chin Med J Engl 2010; 123:3326-3333.
Descargas
Publicado
Cómo citar
Número
Sección
Licencia
Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0.
Dirección Nacional de Derecho de Autor, Exp. N° 5.333.129. Instituto Nacional de la Propiedad Industrial, Marca «Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes - Asociación Civil» N° de concesión 2.605.405 y N° de disposición 1.404/13.
La Revista de la SAD está licenciada bajo Licencia Creative Commons Atribución – No Comercial – Sin Obra Derivada 4.0 Internacional.
Por otra parte, la Revista SAD permite que los autores mantengan los derechos de autor sin restricciones.
